La città sorge su un' area abitata già nell’Età del Bronzo ma una leggenda ne fa risalire la fondazione ad opera di Antello, amico di Enea, che nel viaggio verso il Lazio si fermò sulla Murgia, ecco perché il suo antico nome “Altilia” (“L’altra Troia”). Tra il VI e il III secolo a.Cfu cinta da imponenti mura megalitiche. Dopo un periodo di decadenza, rifiorì durante il Medioevo, ad opera di Federico II di Svevia che rifondandola le diede l’attuale nome di Altamura, ispirato proprio alle complesso murario megalitico. Federico edificò anche la Cattedrale (1232) (veneratissimo luogo di culto per tutta la terra di Bari), questa, sempre grazie a Federico II diverrà, in seguito, una “chiesa palatina”, non soggetta alla giurisdizione del vescovo di Bari.
Nel 1463 Ferdinando D’Aragona concesse il privilegio di cingere l’arma della città con la corona regia.
Nel periodo farnesiano (sec. XVI) gli spazi liberi si riempiono sotto la spinta di un forte aumento demografico).
Il fenomeno urbanistico più rilevante sarà l’aggregazione di abitanti in grossi Claustri che costituiscono, con i loro caratteristici portali, un fenomeno urbanistico e architettonico assolutamente originale nell’ambito nazionale.
La città fu feudo degli Orsini del Balzo e dei Farnese e nel 1648, durante l’insurrezione di Masaniello a Napoli, aderì alla Real Repubblica Napoletana, autogovernandosi per anni.
Nel Settecento Altamura continua, con una popolazione che supera i 18.000 abitanti, a vivere un periodo di grande splendore. Accanto alla Cattedrale, nel Palazzo Prelatizio, nasce la Regia Università degli Studi (1748-1811) concessa, su istanza di Marcello Cusani, da Carlo III di Borbone e probabilmente dal suo illuminato ministro Tanucci, ammiratore da sempre della città che saprà meritare il titolo di Atene Apula
Nel 1799 Altamura aderisce alla Repubblica Partenopea e resiste fino all’estremo all’assalto delle orde del Cardinale Ruffo. Per la difesa eroica e sanguinosa da parte della popolazione Altamura sarà riconosciuta come la Leonessa di Puglia.
Nel Risorgimento (XIX sec.) fu sede del Comitato Insurrezionale Barese e nel 1860, dopo l'Unità, divenne capoluogo provvisorio della Terra di Bari.